International Research Foundation for RSD/CRPS


Traducción: Dra. Mirta Nuñez Gudás
Especialista en Bioquímica Clinica
Editora del Web Infomed
Portal de Salud de Cuba




Transmisión en Vivo a través de Internet
Universidad del Sur de la Florida
6 de agosto, 2003

Uso de Opiáceos (Narcóticos) en el tratamiento de la DSR/SDRC en adultos y niños

CONTENIDOS:

Introducción
Efectos secundarios
Adicción
Uso en Pediatría
Mensajes Finales
Preguntas & Respuestas
Referencias

Moderado por: Dr. Anthony Kirkpatrick

Panel internacional de expertos en neurología, anestesia y psiquiatría:

Dr. Ralph-Thomas Kiefer
Anestesista
Eberhard-Karls University Medical School (Tuebingen, Alemania)

Dr. Stephen M. Butler
Anestesista
Uppsala University (Uppsala, Suecia)

Dr. Robert Schwartzman
Neurólogo
MCP Hahnemann University School of Medicine (Philadelphia, Pennsylvania, USA)

Dra. Maria Wilson
Neurólogo
University of South Florida (Tampa, Florida, USA)

Dr. Anthony Kirkpatrick
Anestesista
University of South Florida (Tampa, Florida, USA)

Dra. Alyssa LeBel
Neurólogo
Harvard Medical School (Boston, Massachusetts, USA)

Dra. Sabine Kost-Byerly
Anestesista
Johns Hopkins University (Baltimore, Maryland, USA)

Dra. Seddon Savage
Anestesista
Dartmouth Medical School (Manchester, New Hampshire, USA)

Dra. Martha Brown
Psiquiatra
University of South Florida (Tampa, Florida, USA)


INTRODUCCIÓN


Dr. Kirkpatrick:
¡Bienvenidos! Tenemos la dicha de recibir hoy en nuestra facultad a un grupo de profesionales reconocidos en el uso de opiáceos en el tratamiento del dolor crónico. Yo soy Anthony Kirkpatrick, Vicepresidente de la Fundación Internacional para la Investigación de la DSR/SDRC, y miembro de la Facultad de la Universidad del Sur de la Florida. La Fundación Internacional para la Investigación de la DSR/SDRC ha liderado en el mundo el proceso de educación de los profesionales de la salud en un síndrome llamado Distrofia Simpática Refleja o DSR.

Este síndrome pertenece al síndrome doloroso crónico conocido como dolor neuropático, es por tanto, un dolor ocasionado por una patología de los nervios. Más recientemente, a este síndrome se le ha denominado Síndrome Doloroso Regional Complejo. Es un síndrome neurológico crónico, doloroso, debilitante, que afecta a millones de personas en los Estados Unidos y en todo el mundo. Muchos de los aquí reunidos recuerdan el Primer Simposio Internacional sobre la DSR que se realizó en esta universidad hace poco más de un año.

Este año traemos un enfoque diferente. En esta ocasión utilizaremos tecnologías de avanzada. Por vez primera la Escuela de Medicina llevará a cabo un simposio de salud, interactivo y en vivo, con audiencia mundial, de profesionales de la salud utilizando Internet. En pocos minutos nos encontraremos con expertos de Alemania, Suecia, así como de otras universidades de Estados Unidos y realizaremos una discusión interactiva y en vivo a través de Internet. Este simposio revisará el uso de los opiáceos en el tratamiento de la DSR, tanto en adultos como en niños.

El panel Internacional es multidisciplinario y están representadas las especialidades de Neurología, Psiquiatría y Anestesia. Hoy estamos trasmitiendo en vivo en un ancho de banda estrecho para que el programa sea accesible a la gran audiencia; sin embargo, la versión de post-producción del programa se trasmitirá por Internet a alta resolución y banda ancha. El programa se divide en tres tópicos independientes. Cada uno de ellos será presentado por miembros de nuestra facultad conocidos por su manejo de esta área y dicha presentación continuará con la discusión en vivo entre expertos que se encuentran en la audiencia que está en el estudio y otros que están en diversas universidades del mundo.

Los ponentes que están en sitios remotos, no se verán pues hablarán por teléfono. Hemos tenido que tomar esta medida para evitar los 15 a 20 segundos de retraso producidos por la transmisión del video en Internet. Sin embargo, la presentación de las diapositivas se hará en vivo por medio de Internet desde el campus de la Universidad del Sur de la Florida. Los ponentes harán referencia a publicaciones específicas en el curso de sus presentaciones para apoyar sus planteamientos. Estas referencias las pondremos en el sitio web. En las conclusiones de las presentaciones y discusiones, vamos a terminar el simposio brindando la oportunidad a todos los ponentes de emitir un mensaje final.

Estimo que el simposio durará una hora y media.

Estos son los tres temas a discutir:

Durante la primera presentación conoceremos los efectos secundarios de los opiáceos.

Esta presentación está a cargo de Eberhard-Karls de University Medical School en Alemania.

En la segunda presentación discutiremos lo concerniente a la adicción, diversión y comportamiento anormal mientras en el transcuros del tratamiento con opiáceos. Esta presentación se hará desde Dartmouth Medical School en los Estados Unidos.

Finalmente, se expondrá el tema Uso de opiáceos en miños. Esta presentación se realizará desde Harvard Medical School en los Estados Unidos.

Invitamos a los participantes a enviar preguntas a los expertos utilizando el fax. El número de fax para llamar a los Estados Unidos es el código de área 813-974-9099. Estas preguntas se contestarán al final del programa.

Antes de presentar al distinguido panel de expertos que están con nosotros hoy, desearía agradecer a dos grupos de personas de nuestra universidad que han hecho posible la realización de este evento en vivo. Estas personas representan al Departamento de Academic Computing Technologies y al Grupo Video Production, los cuales forman parte del Equipo Media Innovation en el centro 21st Century Teaching and Excellence.

Ahora, permítanme presentarle al panel que está con nosotros en este local. A mi izquierda se encuentra la Dra. Maria Carmen Wilson del Departamento de Neurología de la Universidad del Sur de la Florida, la Dra. Wilson es Directora del Programa de Manejo del Dolor del Hospital General de Tampa. Ella ha realizado numerosas publicaciones sobre la cefalea crónica.

Al lado de la Dra. Wilson, tenemos a la Dra. Martha Brown. Ella trabaja en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad del Sur de la Florida. La Dra. Brown es especialista en adicciones. Ha trabajado durante casi dos décadas como consultante de numerosas agencias estatales y federales en el campo de las adicciones y ha publicado numerosos trabajos en este tema.

Finalmente, quisiera hacerle un cambio a nuestro panel de hoy. El Dr. Robert Schwartzman, que en realidad no necesita presentación. El estaba esta semana en nuestra Universidad como Profesor visitante. Poco antes de que comenzara esta transmisión, el profesor recibió una llamada urgente desde Filadelfia y ha tenido que tomar un avión y regresar a Filadelfia; en realidad, en estos momentos está volando. Por ello, lo que haremos aquí es concentrarnos un poco en las investigaciones que el Dr. Schwartzman ha realizado junto a investigadores de Alemania, las que se concentran fundamentalmente en el uso de dosis altas y bajas de Ketamina.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS OPIÁCEOS (NARCÓTICOS)

Afortunadamente, tenemos con nosotros a nuestro primer orador.

Nuestro primer tópico es Efectos Secundarios de los Opiáceos.

No puedo pensar en nadie que sea más apropiado para discutir este aspecto que el Dr.Thomas Kiefer de Alemania; he visto que el Dr. Kiefer ha colaborado con el Dr. Schwartzman, de modo que analizaremos investigaciones de punta que se realizan con el propósito de lograr la cura potencial o al menos para brindar una forma de que estos pacientes alcancen algún tipo de remisión parcial. La razón por la que puedo afirmar que el Dr. Keifer es un experto en Efectos Secundarios es porque su colega, el Dr. Rohr y él han estado participando en investigaciones en la Universidad, Eberhard-Karls University Medical School, en Alemania. Su investigación con la Ketamina brinda una esperanzadora promesa en el tratamiento de la DSR avanzada.

¡Bienvenido Dr. Kiefer!

Gracias por ofrecerse para discutir con nosotros el tema de los efectos secundarios de los opiáceos. ¿Pudiera hacernos una presentación breve sobre algunas de los aspectos que los médicos necesitan saber acerca de los efectos secundarios de los opiáceos?, luego discutiremos dicha presentación, y quisiera que se quede ud. disponible porque luego querría que interviniera, luego de las discusiones; pues estoy seguro que habrá alguna pregunta para Ud. Dr. Kiefer, ¡bienvenido! Díganos por favor lo que sabe acerca de los efectos secundarios de los opiáceos.

Dr. Kiefer:
¡Dr. Kirkpatrick! Gracias por su amable presentación y sobre todo por la gran oportunidad de participar en este evento. Vayamos ahora a nuestra presentación que trata sobre los efectos secundarios del tratamiento con opiáceos.

Hace algunos días realicé una búsqueda en Medline que comenzó a paritir del año 1966 y hasta la fecha con el propósito de revisar las evidencias que existen en el tema del tratamiento con narcóticos de la DSR/SDRC. Encontramos un total de 2,788 artículos referenciados en Medline. Combinando este término con el término "Opiáceos" sólo se encontraron 32 artículos. De ellos, solo dos fueron ensayos controlados aleatorizados, o sea, lo que podemos llamar evidencia de alta calidad.

Uno de estos artículos, el del Dr. Harke y colaboradores, publicado en Anesthesia and Analgesia en el año 2001, investigó el efecto de la carbamazepina o de la morfina, luego de un tratamiento primario exitoso de estimulación de la médula espinal, en una población mixta de 43 pacientes con dolor neuropático. En tanto la carbamazepina mostró un retraso significativo en el incremento del dolor luego de la estimulación exitosa de la médula espinal, la morfina no. Sólo 2 (dos) pacientes con carbamazepina y 1 (uno) con morfina se reportaron libres de dolor. Con respecto a la morfina, concluyeron que probablemente la dosis de 90 mg al día (noventa miligramos) era insuficiente para los estados de dolor neuropático.

El segundo artículo, el de Glynn y colaboradores, publicado en Pain en 1993, investigó el efecto de la inyección de morfina en el ganglio estelar. Los autores reportaron que no existe efecto modulador sobre el sistema nervioso simpático ni hay efecto sobre el alivio del dolor en pacientes con DSR de las extremidades superiores; pero la conclusión más importante de esta investigación parece ser que aún no existen evidencias válidas y de alta calidad sobre el tratamiento con narcóticos de la DSR/SDRC.

Como dijo previamente el Dr. Kirkpatrick, la DSR/SDRC se clasifica como un estado de dolor neuropático.

Veamos primero la información existente acerca de los opiáceos en el tratamiento del dolor neuropático.

Hasta finales de 1980, el tratamiento del dolor con opiáceos se había reservado para el dolor agudo; y en casos de dolor crónico para el tratamiento del dolor producido por cáncer. Desde entonces este estigma particular cambió y hoy se acepta, en general, que los opiáceos pueden ser una promesa para los dolores no malignos; por ejemplo, los estados de dolor neuropático.

Hemos elegido algunos estudios que reflejan el conocimiento actual sobre el uso de los opiáceos en el dolor neuropático. Cherny y colaboradores, publicado en Neurology en 1994, describe que el dolor neuropático aparentemente es menos sensible a los opiáceos, lo que significa que se necesitan dosis mayores para su alivio si se compara con otros tipos de dolores. Así, la observación de que son necesarias dosis mayores de opiáceos en el dolor neuropático ha sido confirmada por muchos otros estudios. Por ejemplo, el trabajo de Portenoy y colaboradores publicado en 1990 en Pain, y por sus colaboradores en 1998, publicado también en Pain, sólo para mencionar algunos estudios que recomiendan el uso de opiáceos en el dolor neuropático. En un ensayo muy bien diseñado y dirigido por Rowbotham publicado este año en el New England Journal of Medicine, se demostró que dosis mayores de opiáceos producen mejor efecto para el alivio del dolor en el dolor neuropático, pero también que las dosis más altas se asocian a mayor incidencia de efectos secundarios y reacciones adversas.

Veamos ahora en detalle los efectos secundarios más comunes, los que típicamente se ven cuando se toman narcóticos.

La mayoría de los efectos secundarios se ven clínicamente al comienzo del tratamiento con opiáceos, y muchos mejoran o desaparecen con el transcurso del tratamiento.

Los efectos secundarios más comunes son:

Náuseas y vómitos, constipación, sedación y otros síntomas inespecíficos del sistema nervioso central. Las nauseas y vómitos son un efecto directo de los opiáceos sobre la zona quimiorreceptora estimuladora que se conoce como la zona emética del cerebro. Las nauseas y los vómitos son efectos secundarios específicos de todos los opiáceos.

Uno de los efectos secundarios más importantes de los narcóticos es la constipación, la que puede producir problemas clínicos severos. Los opiáceos afectan directamente la motilidad intestinal, la función normal del estómago y de todo el intestino y producen un incremento del tono del esfínter gastrointestinal, todo esto, genera la constipación. De esta forma es importante conocer que el efecto de los narcóticos sobre el sistema gastrointestinal aparentemente no muestra ninguna tolerancia, por tanto, la función del intestino no mejora con la continuación el tratamiento.

Los opiáceos también pueden producir retención urinaria, generada fundamentalmente por el incremento del tono de la musculatura lisa de las vías urinarias y de los esfínteres de la vejiga. Este problema parece ser de gran importancia cuando se usan opiáceos por vía intraespinal. Es común que los pacientes reporten también efectos inespecíficos sobre el sistema nervioso central. Estos incluyen cansancio, fatiga, trastornos de la función cognoscitiva, como es la capacidad de pensar, algunas veces disforia, o trastornos del estado de ánimo, confusión y mareos.

De importancia clínica y legal es el trastorno de la capacidad de reacción, sobre todo cuando se comienza el tratamiento con opiáceos; por tanto, en nuestro país (Alemania) a los pacientes no se les permite manejar automóviles cuando se comienza el tratamiento con opiáceos. En pacientes con buena respuesta a los opiáceos; estos efectos secundarios son intermedios y pueden mejorar o incluso desaparecer después de alrededor de una semana de tratamiento. Además de estos efectos secundarios comunes pueden ocurrir otros efectos secundarios raros.

Los efectos secundarios que se relacionan en esta diapositiva son poco comunes o no se conoce su prevalencia con exactitud. El prurito, o una sensación de picazón severa, se cree que es producido por un efecto sobre el sistema nervioso central. Este se ve raramente cuando los opiáceos se administran por vía oral, pero es un efecto común luego del uso epidural o intratecal. Dahl y colaboradores reportaron en 1999 en Anesthesiology, una incidencia de prurito en el 51% de los casos luego del uso espinal de morfina. No es clara la información que tenemos sobre el efecto de los opiáceos sobre la diuresis. Los datos existentes fueron reportados entre 1950 y 1970, fundamentalmente en la etapa perioperatoria, y la mayoría de los efectos reportados hoy en día pensamos que están relacionados con el manejo inadecuado de los líquidos en el período perioperatorio, y no por un efecto específico de los opiáceos.

Algunos pacientes reportan diaforesis, o incremento de la sudoración, pero su mecanismo de producción no es claro. También se ven contracciones mioclónicas involuntarias de los músculos. Sin embargo, los mecanismos que producen estos movimientos mioclónicos y la rigidez muscular inducida por opiáceos aún no están claros. También se han reportado convulsiones, específicamente luego del uso de la meperidina.

En años recientes se ha determinado que los opiáceos tienen efectos neuroendocrinos. De gran importancia clínica son los efectos sobre la función sexual de los pacientes. Los opiáceos aparentemente tienen un efecto negativo sobre la libido, pero también pueden producir una disfunción eréctil. Esta disfunción sexual parece ser más común en hombres que en mujeres. También se ha reportado interferencia con el ciclo menstrual femenino. En muchas mujeres jóvenes se ha reportado que el uso de opiáceos espinales produce amenorrea, o detención de la menstruación, o de la producción y flujo de leche.

Por último, pero no menos importante, son algunos raros efectos secundarios que han aparecido en unos pocos reportes o en reportes únicos de casos. Estos incluyen: edema, o acumulación de líquido fundamentalmente en miembros inferiores, producidos probablemente por afectación venosa periférica que ocurre bajo el tratamiento con opiáceos. Se han reportado otros síntomas psiquiátricos fundamentalmente alucinaciones y síntomas sicóticos. Se sabe que la depresión respiratoria es un efecto específico de los opiáceos. Sin embargo, en presencia de dolor severo, que es un intenso estímulo respiratorio, la depresión respiratoria casi no tiene importancia clínica, siempre que se usen los opiáceos en forma correcta, en lo que se refiere a indicación y aplicación.

Las poliartralgias son dolores severos en numerosas articulaciones que aparecen luego del uso de opiáceos, fundamentalmente en mujeres jóvenes. Hasta el presente se desconoce su mecanismo de producción, pero se sospecha que se produzcan por la supresión de la liberación de cortisol. El asma o la llamada asma analgésica es una condición muy rara que ocurre luego de la administración de opiáceos. Nuevamente sus mecanismos de producción no se conocen completamente.

Recientemente, un número creciente de reportes sugieren que el tratamiento con narcóticos, bajo ciertas circunstancias, por ejemplo la administración a largo plazo de grandes dosis, puede producir etapas patológicas de dolor, como hiperalgesia o alodinia. Las investigaciones básicas sugieren que los opiáceos pueden llevar a la formación de una vía espinal, que genera estos síntomas.

Concluyendo, deseamos plantear lo siguiente:

Los efectos secundarios de los narcóticos u opiáceos ocurren de manera dosis-dependiente. La experiencia clínica y las evidencias publicadas sugieren que el promedio de efectos secundarios con el uso de opiáceos es elevado en no respondedores y en respondedores parciales al compararlos con aquellos pacientes que muestran un claro beneficio bajo el tratamiento con narcóticos. Independientemente de la dosis, el ritmo de elevación de la concentración sanguínea de los opiáceos es muy importante. Y es por ello que las fórmulas de liberación inmediata tienen mayor probabilidad de producir efectos secundarios que las de liberación sostenida o lenta.

Clínicamente, es de gran importancia para los médicos conocer que cuando los pacientes experimentan efectos secundarios severos, ellos no están dispuestos a continuar con el tratamiento con opiáceos. Por esto, los pacientes deben poseer una información detallada para que conozcan que gran parte de los efectos secundarios iniciales desaparecerán con el transcurso del tratamiento.

También, nos parece importante señalar que en aquellos casos que presentan efectos secundarios intolerables y persistentes, estos pueden ser indicadores de falta de sensibilidad a los opiáceos. Si ésta es la sospecha, es obligatorio chequear la sensibilidad a los opiáceos y comprobar que los pacientes reciben, de forma evidente, un beneficio con el tratamiento con opiáceos. Si, no obstante, persistieran los efectos secundarios severos junto con un alivio significativo del dolor, entonces pudiera ser de utilidad realizar una rotación de opiáceos, o sea, cambiar el tipo de opiáceo.

Permítanme enfatizar un último aspecto. Sean cuidadosos en el monitoreo de los pacientes tratados con opiáceos. Antes de comenzar un tratamiento a largo plazo, debe demostrarse de manera clara que se produce una reducción significativa del dolor. Los efectos secundarios deben reconocerse y tratarse tempranamente. La profilaxis de la constipación debe realizarse de forma rutinaria en todos los pacientes. Finalmente, no debemos olvidar que el tratamiento con narcóticos es sólo una pieza en el rompecabezas que es el tratamiento multidisciplinario del dolor crónico.

Esperamos que hayamos sido capaces de darles una panorámica breve de los efectos secundarios del uso de los narcóticos en el dolor crónico. Les agradezco su interés y atención.

Referencias del Dr. Kiefer



Dr. Kirkpatrick:
Dr. Kiefer, muchas gracias por su amplia y magistral revisión sobre los efectos secundarios potenciales de los opiáceos. Ahora abriremos el tema a discusión. Tenemos un total de ocho (8) expertos médicos distribuidos en los Estados Unidos y alrededor del mundo para realizar comentarios acerca de este aspecto. Con el fin de alcanzar la eficiencia voy a pedirle a los diferentes ponentes que están en diferentes sitios, e incluyo a los que están aquí en el estudio, que limiten sus intervenciones a uno o dos minutos. Tenemos aquí a una persona que registrará el tiempo y nos hará saber si nos hemos excedido. Deseamos dar oportunidad de intervenir a la mayor cantidad posible de ponentes. Ahora, afortunadamente tenemos en un sitio remoto al Dr. Stephen Butler.

El Dr. Butler comenzó su carrera como especialista en el manejo del dolor en la Universidad de Washington. Allí dirigió el Programa de Manejo del Dolor. Para aquellos que sean expertos en este campo, conocen que en este lugar fue donde John Bonica comenzó con un programa de manejo del dolor. Este programa es altamente considerado en el mundo como líder en el manejo del dolor. Desde ahí, fue a Suecia, y de ahí a la Universidad de Upsala, donde es ahora director de su Programa de Manejo del Dolor. Una de las áreas actuales de investigación trata sobre el impacto de la inmovilización en la exacerbación del síndrome de la distrofia simpática refleja. Dr. Butler, ¿está ud. ahí?

Dr. Steve Butler:
Si, estoy.

Dr. Kirkpatrick:
Permítanme aclarar. Dr. Butler, ha sido muy amable de su parte el reunirse con nosotros hoy, porque, saben, el Dr. Butler está de vacaciones. El no está en Suecia, ahora se encuentra en Canadá. Y por lo que sé, el Dr. Butler, está en una cabina telefónica en algún lugar mirando a un lago, y lo único que tiene delante es un teléfono. ¿Es esa la vista que tiene allí?

Dr. Butler:
Correcto. Pero hoy además está lloviendo, de modo que ésta es una buena forma de pasar el tiempo cuando no se puede estar al aire libre.

Dr. Kirkpatrick: Bien, oiga. Quiero agradecerle personalmente por el tiempo de sus vacaciones, en el que ha decidido compartir junto a nosotros sus experiencias, sus conocimientos, con esta audiencia. En el tópico de los efectos secundarios, ¿existe algo que desee enfatizar o comentar o preguntar, en esta área particular?

Dr. Butler:
Bueno pienso que el Dr. Kiefer hizo un excelente trabajo en la revisión de los efectos secundarios de los opiáceos y no tengo mucho que añadir. Algo que me sorprende es la limitación de manejar, por el uso de opiáceos en Alemania, y deseo señalar que existe una nueva investigación en Finlandia que demuestra que en pacientes con dolor, el dolor sin tratamiento tiene mayor efecto sobre la capacidad de conducción que los opiáceos. Este es un pequeño detalle. Otra cosa sobre la que desearía hablar es sobre el uso de opiáceos a largo plazo.

Uno de mis colaboradores ha demostrado que no sólo se disminuye la líbido sino que también se deprime gran parte del eje hipotálamo-hipofisario con el uso prolongado de opiáceos, y que existe depresión de gran parte de la función endocrina incluida la función tiroidea y adrenal en el tratamiento crónico con altas dosis de opiáceos. Y esto es algo que se debe tener en cuenta para explicar la mayoría de los efectos secundarios en un sentido más amplio, por qué la mayoría de los pacientes no se sienten bien después de usar altas dosis de opiáceos por períodos prolongados.

Dr. Kirkpatrick:
Dr. Butler, me gustaría que tocáramos otra área de gran interés. Como sabe, el Dr. Kiefer mencionó la idea de cambiar de un opiáceo a otro alternando los medicamentos. Conocemos que hay un claro ejemplo de un opiáceo, un opiáceo usado comúnmente que tiene propiedades únicas que no tienen otros, que es la metadona.

Como ud sabe, la metadona tiene esta actividad antagonista de NMDA. Para aquellos que no lo conozcan, creemos que el receptor NMDA es muy importante en el dolor neuropático. Y es lo que se ha reportado en la literatura. Cuando se observan las tablas de conversión para la metadona, si vamos desde la morfina por ejemplo, se encuentra que se obtiene un elevado efecto analgésico, en otras palabras, mucho más de lo esperado. Esto ha sido atribuido a los efectos antagonistas del NMDA de la metadona. La metadona en realidad es una mezcla racémica, tiene un D-isómero. Parece que es el D-isómero el antagonista activo del receptor NMDA. Y por ello lo que me gustaría preguntarle es ¿qué papel le asignan en Suecia a la metadona, díganos en los programas de adicción, de recuperación, en oposición con los programas de tratamiento?

Dr. Butler:
El gobierno sueco es muy estricto en el uso de la metadona, y la mayoría de los médicos piensan que ésta sólo puede usarse para el tratamiento de la adicción, de la adicción de opiáceos. Pero esto no es exactamente cierto y nosotros hemos usado más y más la metadona durante los últimos 5 años porque encontramos que en algunos pacientes tiene mucho mejor efecto que cualquier otro opiáceo. A muchos de los pacientes les gusta porque se sienten más estables que cuando usan agentes de duración más corta. Ahora tenemos agentes de mayor duración en el mercado sueco y también hay otras opciones. Personalmente, pienso que la metadona se utiliza poco en el dolor crónico no maligno y que se necesitan más estudios para determinar sus usos específicos en el dolor neuropático, probablemente en el síndrome de dolor regional complejo.

Dr. Kirkpatrick:
OK. Ahora, existe otra área que deseo discutir y que tiene que ver con el problema de la constipación que vemos en los pacientes que toman opiáceos de forma crónica. No se cuántos médicos de los que están participando hoy han tenido esta experiencia, pero yo he tenido una increíble y gran experiencia utilizando opiáceos en pacientes, que ha transformado literalmente sus vidas, y estamos hablando de la distrofia simpática refleja. Por otra parte, debo hablarle sobre un paciente porque creo que es de importancia para esta historia.

Una mujer relativamente joven, de 28 años, con DSR en la extremidad superior y en la extremidad inferior derecha, dolor independiente del simpático, de modo que los bloqueos, los bloqueos simpáticos, no eran realmente efectivos. Por tanto, no teníamos opciones de tratamiento, y la pusimos en un ensayo de opiáceos; y esto literalmente cambió su vida. Ella regresó al trabajo; era más activa, participaba con su familia etc., etc.

Cinco años después la paciente regresó y tenía una cicatriz de aquí a acá, bien, básicamente desde aquí, hasta aquí abajo (el Dr. Kirkpatrick demuestra desde el abdomen superior hasta el abdomen inferior); y le pregunté a qué se debía dicha cicatriz. Y me dijo que ella había tenido un abdomen voluminoso, que la llevaron al hospital y le hicieron un ultrasonido, descartaron que estuviera embarazada y determinaron que tenía un impacto fecal. Ella no pensó que eso fuera de mucha importancia pues en realidad tenía ocasionalmente diarreas. Por tanto, la operaron pues temieron que hiciera un intestino isquémico. Y cuando lo extrajeron y lo pesaron, el mismo pesaba ¡22 lbs! Y ella disfrutó 5 años, pero terminó con este problema.

Me gustaría preguntarle al panel que está aquí en el estudio si ellos han tenido este tipo de experiencia. ¿Qué ud. piensa Dra. Wilson? ¿Se ha enfrentado al síndrome del intestino narcótico?

Dra. Maria Carmen Wilson:
Si, pero afortunadamente no hasta ese extremo.

Dr. Kirkpatrick:
¿Tenía menos de 22 lbs.?

Dra. Wilson:
Definitivamente. Y en realidad no he tenido a nadie que haya sido intervenido quirúrgicamente. Yo soy muy agresiva con la profilaxis de esta situación. Yo pongo a todos los pacientes en un régimen intestinal muy agresivo, pero aún así de vez en cuando las personas tienen problemas.

Dra. Marsha Brown:
En realidad yo no he tenido este tipo de problema en ninguno de mis pacientes…Yo estoy en el extremo opuesto en términos de adicción, y viendo a ver si puedo sacar a las personas de esto, o si necesitan estar o no. Pero ciertamente he oído acerca de un grupo de personas que han tenido estas dificultades, y particularmente en la clínica de la metadona donde están siendo tratados con metadona, esta es una de sus principales quejas, que tienen constipación.

Dr. Kirkpatrick:
¡Bien! Hablemos ahora algo más acerca de los receptores NMDA ya que ellos tienen mucho que ver con los síndromes de dolor neuropático. Dr. Kiefer?

Dr. Kiefer:
Si, aún estoy en línea.

Dr. Kirkpatrick:
¡Bien! Dr. Kiefer, ud y el Dr. Rohr han realizado algunos experimentos con altas dosis de ketamina. En ellos los pacientes están bajo anestesia general, se intuban, y están en una unidad de cuidados intensivos por 5 o 7 días; pero también han hecho trabajos con dosis bajas de ketamina. ¿Pudiera ponernos al día Dr. Kiefer? Se que esto lo ha hecho en colaboración con el Dr. Schwartzman, (como ya dije el tuvo que irse a Filadelfia), pero actualícenos ya que ud. participa en ambos estudios con dosis altas y bajas de ketamina en pacientes, y compare ambos protocolos, ¿sería tan amable?

Dr. Kiefer:
Bien. Me gustaría comenzar con las dosis bajas de ketamina. En realidad, comenzamos trabajando con ketamina, que como ud. dijo correctamente, es uno de los más fuertes antagonistas que disponemos en la actualidad de NMDA. En realidad este trabajo comenzó en 1998, y ud. también mencionó el tratamiento con altas dosis de ketamina, el cual en realidad es resultado de nuestras experiencias con las dosis bajas. Por tanto, comencemos con las dosis bajas.

Las dosis bajas de ketamina básicamente son la infusión con dosis crecientes del medicamento por un período de tiempo prolongado, normalmente entre 6 (seis) y 10 (diez) días. La ketamina se administra por vía IV. Y lo que en resumen podemos decir es que si ud. tiene pacientes con DSR/SDRC que vienen a la clínica en estadios muy tempranos, desde el comienzo de la enfermedad no debe haber más que 6 meses, y si la enfermedad está aún localizada, o sea si no se ha expandido a otro sitio que no sea la extremidad afectada primariamente, entonces se logra cierto éxito con el uso de dosis bajas de ketamina. El problema con las dosis bajas de ketamina es mantener el alivio del dolor.

Recientemente realizamos una serie en personas severamente afectadas, todos tenían enfermedad prolongada entre 4 y 6 años con SDRC, la mayoría de ellos con DSR en todo el cuerpo. Realizamos un ensayo con dosis bajas de ketamina en estos pacientes. Y estamos viendo que básicamente no se beneficiaron mucho con la ketamina. Sin embargo, al hacer las determinaciones su sensibilidad al tacto, o alodinia, mejoró, pero el resultado clínico fue que el dolor en general no varió.

Ahora, si vamos a las dosis altas de ketamina. Los tratamientos con dosis altas de ketamina son tratamientos invasivos, como ud. dice; básicamente son tratamientos de cuidados intensivos con el paciente intubado, con ventilación mecánica por un período de 5 días con dosis altas de ketamina, junto con midazolam para evitar que el paciente tenga los efectos secundarios típicos de la ketamina, que son agitación y movimientos involuntarios. Hasta el momento, junto al Dr. Schwartzman, hemos realizado este tratamiento en 13 (trece) pacientes. Todos estos pacientes padecían DSR/SDRC intratable, ellos habían recibido muchos tipos de tratamiento previos, sin lograr éxito. Y en aquellos pacientes siempre vimos, o sea en todos los pacientes, una respuesta primaria, la que fue muy, muy prometedora. Todos los pacientes estuvieron libres de dolor durante un período de tiempo. El problema del tratamiento con altas dosis de ketamina es el mantenimiento de este efecto primario efectivo, de la reducción del dolor por períodos de tiempo más prolongados. Hasta el presente podemos decir que alrededor del 50% a 60% de los pacientes con altas dosis de ketamina, ¿aún me oyen Uds.?



Dr. Kirkpatrick:
Si, ¡oh si! ¡Lo estamos siguiendo con atención!

Dr. Kiefer:
OK. Entonces ¡continuaré! Es que hubo un sonido en la línea. Bien, hoy podemos decir que del 50% al 60% de los pacientes tienen períodos de tiempo más prolongados, meses, hasta el paciente con el período más largo de 4 ½ años sin dolor (cuatro años y medio) sin ningún problema, y esto lo vemos en alrededor del 50% a 60% de los pacientes. Algunos pacientes, alrededor del 40%, tienen una recaída de los síntomas, y no estamos seguros del origen de la misma. En algunos podemos identificar una patología desencadenante, como una artritis en el pie, que parece que vuelve a desencadenar el dolor neuropático. En dos de los 13 pacientes, tuvimos una recaída real del SDRC con un dolor tan intenso como el que existía antes del tratamiento.

Dr. Kirkpatrick:
Dr. Kiefer. Muchas gracias. Esta es una verdadera actualización de lo que está ocurriendo con los antagonistas de NMDA en el manejo del dolor neuropático, y le agradezco mucho la información que nos ha ofrecido.

Dr. Kiefer, por favor, manténgase en línea. Al final del programa vamos a invitarle nuevamente para que nos de un mensaje final, y le pediremos su colaboración de nuevo.

Dr. Kiefer:
OK. Aquí estaré.

Dr. Kirkpatrick:
¡Muy bien!



ADICCIÓN

Dr. Kirkpatrick:
Ahora, vamos a abordar el segundo tema, el de la adicción, el comportamiento anómalo con las drogas, todo ese tipo de conductas que se presentan cuando se utilizan opiáceos.

Afortunadamente, tenemos con nosotros hoy, a un experto mundial en este campo que se encuentra en un sitio remoto. Es la Dra. Seddon Savage de Dartmouth Medical School.

La Dra. Savage ha investigado, fundamentalmente, en el campo de los pacientes que son adictos, y cómo se maneja su dolor. Parte de su trabajo se ha realizado en colaboración con alguien que todos conocemos, Russell Portenoy, en Nueva York. De modo que no puedo pensar en alguien mejor para actualizar lo que debe hacerse con un paciente que es un adicto, o que es propenso a serlo. ¿Dra. Savage?

Dra. Seddon Savage:
¡Si! Muchas gracias Dr. Kirkpatrick y deseo agradecerle a ud. y a sus colegas por reunirnos en esta conferencia, la que pienso, es extremadamente valiosa, innovadora y excitante. Muchas gracias por invitarme a participar.

Cuando consideramos el tema de la adicción en el uso de opiáceos para el tratamiento de las enfermedades que producen dolor crónico, entre las que se incluyen la DSR/SDRC, es importante estar bien seguros en el uso de la terminología.

La confusión en lo que respecta a términos como adicción, dependencia física y tolerancia contribuyen, de forma importante, al subtratamiento del dolor y a la trivialización de la adicción, cuando ocurre.

La dependencia física y la tolerancia son ambas consecuencias fisiológicas esperadas que pueden ocurrir cuando se utilizan opiáceos por períodos prolongados de tiempo. Estos estados contrastan con la adicción que es un estado patológico, no es una consecuencia esperada del uso terapéutico apropiado de los opiáceos. La dependencia física y la tolerancia usualmente no son problemas clínicos. Usualmente se manejan de forma fácil cuando se presentan, y su presencia no significa que la persona es adicta a la medicación.

En la definición de la American Society of Addiction Medicine, aceptada también por la American Academy of Pain Medicine, la adicción es una enfermedad primaria, crónica, neurobiológica que tiene factores genéticos, psicosociales y ambientales que influyen en su desarrollo y en su manifestación. La adicción se caracteriza por conductas que incluyen una o más de las siguientes:

Trastorno en el control del uso de drogas, uso compulsivo de medicamentos o drogas, uso continuado de la droga a pesar del daño y ansias con fines diferentes al alivio del dolor, cuando nos referimos a los opiáceos.

Sin embargo, es importante distinguir la adicción de un número de otros estados que pueden generar algunas de estas conductas. Por ejemplo, cuando el dolor se trata de forma inadecuada, un paciente puede parecer que busca opiáceos cuando en realidad lo que busca es aliviar el dolor, algunos casos son referidos como seudo-adicción. O una persona puede tener ansiedad, depresión, otro tipo de sentimiento o alteraciones del sueño y pueden hacer mal uso de los opiáceos prescritos para el dolor con el propósito de tratar estos otros problemas. Pero si queremos corregirlos, en realidad resulta más efectivo identificar la causa del uso inapropiado, por qué lo están utilizando, instaurar tratamientos más efectivos y apropiados, y reservar el uso de los opiáceos para el tratamiento del dolor.

Ahora, pensando en las causas, en la etiología de la adicción, tanto la vulnerabilidad biogenética como la existencia de un patrón de uso de drogas que produce una demanda o un efecto al estimular los sistemas límbicos de recompensa, se cree que son factores importantes en el surgimiento de la adicción. También son de importancia los factores psicológicos y sociales, pero fundamentalmente en el sentido de cómo conforman, estimulan o no estimulan los patrones de riesgo en el uso de drogas. Además, son importantes en la recuperación de la adicción, conformando los factores psicológicos y sociales. El estrés, los efectos psicológicos del estrés pueden, en personas vulnerables, jugar también un papel en el desarrollo de la adicción.

En realidad, se desconoce el riesgo de desarrollar adicción cuando se usan opiáceos en esquemas a largo plazo para el tratamiento del dolor, en realidad se desconoce.

La información disponible sugiere que el riesgo del desarrollo de adicción o de problemas serios de abuso de drogas en pacientes que utilizan opiáceos por cortos períodos con el fin de controlar el dolor es muy bajo, probablemente se encuentra en el rango de 1(uno) en 10,000 (diez mil) personas. Sin embargo, cuando tratamos el dolor en pacientes con síndrome doloroso regional complejo, a menudo se requiere el uso prolongado de opiáceos y por ello necesitamos saber que muchos de nuestros pacientes pueden tener historias de trastornos adictivos, por lo que no debemos confiar en estos estimados de riesgo tan bajos.

En la actualidad, el estimado más común de prevalencia de trastornos adictivos en la población general, incluido el alcoholismo, es de alrededor del 10% (diez por ciento), aunque los estudios oscilan entre 3 y 18% (tres a dieciocho por ciento) dependiendo de las metodologías y definiciones utilizadas. Sin embargo, los estudios muestran, de forma consiste, promedios más elevados de trastornos adictivos en pacientes hospitalizados, entre 20 y 25% (veinte y veinticinco por ciento). Y en pacientes que van a hospitales o a salas de urgencia con un trauma importante, los promedios son entre 40 y 60% (cuarenta y sesenta por ciento), esto se repite en muchos, muchos trabajos.

Por tanto, debemos tener en cuenta, particularmente cuando tratamos a pacientes que tienen el síndrome doloroso regional complejo cuyo comienzo fue una lesión traumática de importancia, que el grupo que estamos tratando puede tener una prevalencia mucho mayor que la de la población general en lo que respecta a la enfermedad adictiva.

Ahora bien, si bien los pacientes con trastornos adictivos pudieran tener mayor riesgo de desarrollar problemas adictivos cuando utilizan opiáceos para el dolor, es claro que tales problemas no son inevitables.

Existe un espectro de riesgos al valorar la vulnerabilidad de desarrollar adicción cuando se usan opiáceos como medio terapéutico entre los que se incluyen el hospedero, o los factores del paciente y los factores que dependen del uso de las drogas. Sustentados en nuestros conocimientos de la adicción en general, aquellos individuos que no tengan una historia personal o familiar de trastorno adictivo probablemente tendrán un riesgo muy bajo. Mientras que aquellos con historia familiar, pero que no tienen historia personal, tienen un riesgo ligeramente elevado, aunque no existen estudios bien diseñados que evalúen este riesgo. La poca información disponible sugiere que las personas con historia de adicción a opiáceos, historia personal de adicción a opiáceos, tienen mayor riesgo de desarrollar patrones de comportamiento adictivo cuando utilizan estos medicamentos para el dolor crónico por períodos prolongados que aquellas que están en un proceso de recuperación por alcoholismo, o en otra adicción que no sea a opiáceo, aunque pudieran tener un riesgo algo mayor que los que no tienen historia de adicción.

Ahora, los esquemas de uso del medicamento pueden afectar también el riesgo de adicción; cuando se usan opiáceos algunos factores entre los que se incluyen las vías de administración, los esquemas de administración y ciertos efectos de los receptores son importantes. Los estudiosos de la adicción comprenden bien que mientras más rápidamente se incrementen los niveles de la droga en sangre/cerebro existe mayor probabilidad de que se produzca una demanda o respuesta máxima, lo que a menudo se conoce como recompensa que es lo que puede, al repetirse, desencadenar la adicción en individuos vulnerables; teóricamente es lo que esperamos sentir al usar opiáceos en bolo rápido IV (intravenoso) esto genera un mayor riesgo en individuos vulnerables que el uso de opiáceos orales.

Y esperamos que el uso de un opiáceo con un inicio lento y de larga duración, como es la metadona, que es una preparación de efecto prolongado, la morfina o la oxicodona o fentanil, cuando se utilizan deben generar menos riesgo que las dosis de opiáceos de inicio brusco y repetidas con frecuencia. Sin embargo, pienso que todos comprendemos que las personas que desean abusar de las preparaciones de liberación sostenida pueden adulterarlas para obtener una liberación rápida con una dosis en bolo que pudiera ser reconfortante y potencialmente adictiva.

Finalmente, los receptores mu de los opiáceos parecen participar más en la estimulación de la recompensa psíquico, de la demanda, que los receptores kappa y que otros receptores de opiáceos. Por tanto, los antagonistas analgésicos kappa como la pentazocina y el butorfanol pueden producir menos riesgo que los de los receptores mu de opiáceos pero, por supuesto, el uso de estos para el dolor está limitado por su techo en cuanto a los efectos, y porque ellos pueden revertir la analgesia mu en personas que son dependientes de los opiáceos que son analgésicos mu. Los antagonistas parciales mu como el tramadol o bufinorfene pueden tener también menor potencial de generar abuso aunque su uso como analgésico es muy limitado. Es importante señalar que algunos estudios sugieren que el dolor puede, en realidad, interferir con los efectos de recompensa que generan los opiáceos de modo que el riesgo de adicción a los opiáceos administrados pudiera ser inferior cuando está presente el dolor que cuando está ausente.

En resumen, desde el punto de vista clínico, es útil analizar el riesgo a la adicción cuando se usan opiáceos para el dolor en términos de la interacción entre la vulnerabilidad del huésped y los patrones de uso del medicamento. Desde la perspectiva del paciente, si éste no tiene historia personal ni familiar de adicción, en general se puede confiar en que los opiáceos son seguros y efectivos cuando se utilizan como se ha señalado, y que es bajo el riesgo de convertirse en un adicto al medicamento. Los pacientes que tienen un trastorno adictivo, o un riesgo conocido, pueden lograr también alivio con el uso de opiáceos, pero es importante que ellos y sus médicos pongan un cuidado especial. Es importante que las personas le cuenten a su medico su historia de adicción, que pongan especial cuidad en la recuperación de la adicción, que usen el medicamento sólo como se lo indican, y que consideren, en determinadas circunstancias, apoyarse en alguna persona para que controle el suministro del medicamento.

Desde el punto de vista del médico, como el riesgo prospectivamente calculado de abuso y adicción nunca puede ser 100% (cien por ciento) seguro, lo mejor es que al prescribir opiáceos atienda y vigile a todos los pacientes. Es necesario revisar la historia personal y familiar de cada paciente en cuanto al uso de sustancias e indagar sobre el patrón de uso de drogas y alcohol. Se debe alentar a los pacientes que están en recuperación a participar en programas activos de recuperación y apoyar su recuperación. Es necesario hacer un tratamiento agresivo del dolor, pero cuando nos enfrentamos a un paciente que puede estar en riesgo de hacer una recaída, recomendamos tratar y usar formas y esquemas menos reconfortantes de opiáceos, siempre que estos alcancen las necesidades de analgesia.

Es necesario aplicar una fórmula conveniada la que pudiera incluir, cuando sea apropiado, un convenio escrito para el uso de los opiáceos. Es necesario monitorear no sólo el dolor, sino también la función, los estados de ánimo, el sueño, y las habilidades del paciente para realizar sus necesidades, con el fin de asegurar que los opiáceos están ayudando en lugar de llevarlo a una espiral de abuso o de adicción que pudiera ser perjudicial para el paciente. A menudo es de utilidad monitorear al paciente realizando pruebas de orina aunque debe tenerse cuidado a la hora de interpretar sus resultados, ya que dicho seguimiento puede ser una ayuda importante para definir la recuperación y puede detectar precozmente una recaída.

Finalmente, en pacientes con historia de adicción, los que parecen tener dificultades en el control del uso de opiáceos, quizás la mejor opción pudiera ser la participación en un programa de mantenimiento con metadona, para bloquear la dosis de opiáceos cuando se suministran opiáceos adicionales u otro tratamiento para el control del dolor. En esas circunstancias, sin embargo, es de importancia vital la estrecha comunicación entre los médicos que imponen el tratamiento de la adicción y aquellos que están tratando el dolor.

Muchas gracias.

Dr. Kirkpatrick:
Dra. Savage, muchísimas gracias. Ha sido una fantástica revisión del tema adicción y medicamentos. Quisiera pedirle que se mantenga en línea, pues quisiera regresar con ud., ya que sé que van a hacerle algunas preguntas. Pero antes de esto Dra. Brown sé que ud. ha tratado pacientes con problemas de adicción y trastornos dolorosos al mismo tiempo, y, sabe, díganos cuáles son sus pensamientos acerca del problema de la adicción en lo que se refiere a este aspecto. Nosotros tenemos pacientes en sus casas, tenemos convenios que le podemos dar a los pacientes, tenemos formas de obtener el control en estos pacientes y tenemos además programas de ingreso. Pudiera decirnos cuando ud tiene un paciente con dolor, ¿a dónde van para obtener el tratamiento apropiado de su condición?

Dra. Martha Brown:
Considero que este es un aspecto muy difícil. Creo que en el transcurso de estos años hemos tenido muchas conversaciones con especialistas en el tratamiento del dolor y con especialistas en adicciones. Creo que el Dra. Savage hizo un trabajo maravilloso en términos de diferenciar algunos de los aspectos que considero debemos tener en cuenta. En ocasiones lo que veo es que algunos pacientes no progresan fuera del hospital, que existe mucha incomprensión, en ocasiones no por parte del médico sino por parte del paciente, ya que ellos tienen ese potencial para la adicción o pueden tener una dependencia a los opiáceos. Por otra parte, ellos tienen dolor y tienen un dolor importante, y ¿cómo se evalúan estos dos elementos en estos términos?

En realidad, una de las cosas que he hecho es trabajar junto a especialistas en el manejo del dolor, en el desarrollo de un programa. Primero, queremos tratar de lograrlo en un esquema extrahospitalario, observando todos los diferentes métodos que podemos hacer y cumpliendo los diferentes procesos que funcionan con los opiáceos, particularmente si ellos tienen un problema. Los convenios, el establecimiento de un convenio en términos de un solo médico prescribiendo un medicamento, ya saben. El monitoreo urinario de los medicamentos -pienso que todo aquello que funciona, sólo como el último resorte, en ocasiones ingresamos a un paciente para determinar cuál será el plan.

Clic para las Referencias de la Dra. Brown



Dr. Kirkpatrick:
Muchas gracias Dra. Brown. Dr. Wilson, se que ud. también ha manejado este tema durante dos décadas y que tiene una maravillosa sala en el Hospital General de Tampa. ¿Quisiera añadir algo a lo aquí mencionado?, es decir, cómo ud. se concentra en el dolor, pero es sensible también a los aspectos de la adicción y ¿cómo ud. maneja esto en un establecimiento hospitalario?

Dra. Wilson:
Bueno, soy muy afortunado porque tengo un maravilloso equipo que me ayuda. Tengo excelentes enfermeras que cumplen con las prescripciones. Y que desarrollan en la práctica una interrelación con los farmacéuticos y con los miembros de la familia, es un esfuerzo común. Y hemos visto que las pruebas urinarias, los convenios y el estrecho monitoreo, son en realidad muy valiosos. Por ello confirmo lo que ambos han dicho y a la vez tengo una pregunta, para el Dra. Savage y la Dra. Brown

Sabemos que la rotación de opiáceos ayuda en los aspectos de la tolerancia, pero ¿existe alguna información sobre si la rotación de opiáceos tiene algún efecto positivo, si minimiza los aspectos de la adicción en aquellas personas que tienen alto riesgo?

Dr. Kirkpatrick:
¿Dra. Savage?

Dra. Savage: No tenemos conocimiento de ninguna información en lo que respecta a opiáceos, en rotación de opiáceos para evitar la adicción. Pienso que la selección de opiáceos pudiera generar una diferencia. Como sugerí previamente, teóricamente, existen razones para creer que el comienzo lento, los niveles sanguíneos estables y más continuos, en general, estimulan esta recompensa con menos probabilidad, ese "vuele" y recompensa, que es lo que en un paciente en recuperación pudiera desencadenar una recaída o llevarla a ella. Yo tuve un paciente que refirió el haber usado uno de estos medicamentos de corta duración, sus opiáceos, como danzando con un viejo amante. Pensé que estaba en una recuperación sólida, pero a él no le gustaba el uso de estos opiáceos de corta duración justamente porque era como bailar con un viejo amante, y en realidad yo valoré mucho esta caracterización.

En realidad, saben, la metadona se usa para el tratamiento de la adicción de opiáceos, y yo no he visto estudios que comparen esta droga con la morfina de liberación lenta, o, con la morfina de liberación sostenida o con la oxicodona de liberación sostenida, en términos de riesgo, pero ellas no pueden ser adulteradas de igual forma. Es fácil para los pacientes que poseen el medicamento y quieren tomar una tableta de la fórmula de liberación sostenida y aprovechan cualquier oportunidad para hacerlo, en tanto si tienen metadona, no hay mucho que pueda hacerse para incrementar la rapidez de su acción. Esto es lo que pienso.

Dr. Kirkpatrick:
Dra. Savage. Como ud. trajo el tema del "baile con amantes"...

Dra. Savage:
¡Si!

Dr. Kirkpatrick:
...déjeme seguir con ud, sólo para asegurarme que lo entendí. ¿Está sugiriendo ud. de forma absoluta que no se puede tener a un paciente de forma crónica con opiáceos de corta duración para aliviarle el dolor?

Dra. Savage:
¡De ninguna manera, de ninguna manera!

Dr. Kirkpatrick:
Bien. De modo que, algunos pacientes prefieren ese control exquisito, ese sentido, si tienen una exacerbación pueden lograrlo.

Dra. Savage:
¡Correcto! Y gracias, por señalarlo. Yo no quise decir que cualquier persona que esté en riesgo de padecer un trastorno adictivo o que tenga una historia, no pueda utilizar opiáceos cuando sea necesario, opiáceos de corta duración para el dolor crónico. Creo que esta debe ser una decisión individual y conversar acerca de cuáles son los efectos de los opiáceos. En algunos pacientes estos son muy claros, sólo sienten alivio del dolor y no tienen los efectos psíquicos. En otros no necesitan los medicamentos todo el tiempo. Ellos tienen dolor y necesitan un medicamento de corta duración cuando realizan una actividad que ellos evalúan que le produce mucho dolor. De modo que hay muchas variables que deben tenerse en cuenta, pienso a la hora de tomar las decisiones.

Dr. Kirkpatrick:
OK. Me gustaría regresar a otro aspecto que ud. ha abordado, obviamente en su corta presentación sólo lo mencionó pero considero de utilidad retomarlo, y es el concepto de la pseudo-adicción. En otras palabras, la sub-prescripción de opiáceos en alguien que tiene dolor. Como ud sabe, uno de nuestros colegas, el Dr. Russell Portenoy ha realizado estudios en pacientes a quienes se les ha sub-prescrito el medicamento, en dos poblaciones de pacientes; pacientes con cáncer y con VIH. Creo que como promedio en la población con cáncer, aún hoy, los datos sugieren que quizás el 50% (cincuenta por ciento) de ellos no se medican adecuadamente con opiáceos. En la población de pacientes con VIH es como el 85% (ochenta y cinco por ciento). Y lo que ellos han encontrado, y lo que han reportado es que la pseudo-adicción genera un conjunto de conductas de movimiento que en realidad lleva o produce adicción real. Y los ejemplos que utilizan en la población femenina donde algunas mujeres tenían VIH, y que no estaban adecuadamente medicadas, en realidad intercambiaban sexo por drogas, creando obviamente un grave problema de salud. De modo que pienso que nuestra audiencia desea saber lo que ud. piensa acerca de esto y voy a pedirle a la Dra. Brown que haga también algunos comentarios al respecto. La pseudo-adicción…. un poco más sobre este tema por favor.

Dra. Savage:
Considero que existe la pseudo-adicción y pienso que la mejor forma de tratarla es enfrentarla después de haber hecho una profunda evaluación para tratar de identificar, lo mejor que podamos, si existe un subtratamiento del dolor o si pudiera haber abuso o adicción del medicamento. Si consideramos que el subtratamiento del dolor es una de las fuertes posibilidades, lo apropiado es realizar un ensayo cuidadosamente estructurado, efectivo y agresivo para tratar el dolor, con un monitoreo cuidadoso con el fin de garantizar la seguridad en caso de que exista abuso o un problema de adicción que ponga al paciente en riesgo al tomar estos medicamentos. De modo que, la administración de dosis de medicamentos que liberen al paciente del dolor y la observación de lo que le suceda a sus funciones, a su capacidad laboral o de realizar las actividades de la vida diaria, lo que suceda con sus interrelaciones personales, con su estado de ánimo, su sueño, si todo mejora en el paciente, y se reporta una mejoría en el dolor, entonces, en la mayoría de los casos hemos tratado a la pseudo-adicción.

Uno de los colegas señaló, o… hizo la observación que en algunos casos cuando nosotros… si alguien en realidad tiene una adicción a opiáceos y nosotros se lo suministramos, o le prescribimos dosis mayores de estos medicamentos, en realidad estaremos bloqueando su ansia y bloqueamos su efecto adictivo, al igual que lo hace el tratamiento de mantenimiento con metadona, y por tanto, permitimos que estos pacientes regresen a un mejor nivel de funcionamiento y sus vidas se normalizan y mejora su calidad de vida. Desde el punto de vista clínico éste es en realidad un aspecto a debatir. Hemos suministrado un medicamento para tratar un trastorno que existe, sea un dolor o la adicción a opiáceos, haciendo que el mismo sea seguro y permitiendo que el paciente alcance una mejor calidad de vida. Ese es el objetivo de los clínicos. Desde el punto de vista legal, por supuesto que debemos tener los permisos requeridos si estamos tratando adicciones de opiáceos con opiáceos.

Dr. Kirkpatrick:
Dra. Brown, ¿desearía añadir algo al tema de la pseudo-adicción?

Dra. Brown:
En realidad concuerdo con el Dra. Savage en cuanto a su comentario. Considero que es un aspecto muy difícil, particularmente en lo que respecta a los bajos niveles de opiáceos, cuando se tiene a un paciente que tiene esta ansia y tiene dolor, y ud no desea que el paciente tenga dolor. Y por tanto, necesita tratarlo adecuadamente y ver lo que sucede luego de tomar una buena historia, y de revisar su historia familiar, y también los aspectos de la pérdida de control, porque si alguien no lo hace, éste es uno de los síntomas cardinales de la adicción, esto es en términos de la pérdida de control de modo que si ellos están manteniendo y tomando lo indicado es menos probable que existan problemas.

Dr. Kirkpatrick:
¿Dra. Savage?

Dra. Savage:
¡Si!

Dr. Kirkpatrick:
Quiero que se mantenga en línea. Tendremos una oportunidad para compartir nuevamente, para un mensaje final.

Dra. Savage:
Bien

Dr. Kirkpatrick:
Muchas gracias.

USO DE OPIÁCEOS (NARCOTICOS) EN NIÑOS


Dr. Kirkpatrick:
Vamos ahora al muy importante tópico final, que se relaciona con el uso de los opiáceos en niños.

Ahora, para ello, tenemos… contamos, con personas muy importantes aquí. Tenemos a la Dra. Alyssa LeBel del Harvard Medical School. Lo que la hace a ella especial es que está trabajando con una de las personas más importantes en el manejo del dolor. Por ejemplo ella trabajó con el Dr. Schwartzman durante un tiempo y realizaron ese trabajo fundamental sobre la diseminación de los patrones de la DSR. Ahora ella se encuentra en Harvard trabajando con otra importante persona en el campo del dolor, particularmente en lo relacionado a los niños, el Dr. Charles Berde. Ella está realizando una investigación muy importante sobre la DSR en niños. La Dra. LeBel es neuróloga, pero trabaja en el departamento de Anestesia debido a su experiencia especial en lo que a farmacología se refiere y en otras áreas en el Manejo del Dolor. Uhm, ¿Dra. LeBel?

Dra. Alyssa LeBel:
¡Hola!

Dr. Kirkpatrick:
¡Hola! Comparta con nosotros algo sobre su vasta experiencia, sé que la misma es inmensa, por favor comparta con nosotros su experiencia en el manejo del uso de opiáceos en niños con dolor crónico.

Dra. LeBel:
Muchas gracias por su amable presentación, deseo agradecer a todos nuestros colegas y al equipo de esta conferencia por permitirme hacer esta presentación. Muchos de estos tópicos son aplicables también por los pediatras, pero deseo hablar del dolor en pediatría ya que hay aspectos especiales que se presentan en este grupo de pacientes.

Así que primero quiero mostrarles una foto de uno de nuestros pacientes quien al momento de presentarse también tenía afectada la extremidad inferior, aunque no se observa en la foto; la extremidad afectada en la foto es la del lado derecho.

Para una breve revisión, volvamos a la definición del SDRC, de nuevo, ya que hemos discutido desde entonces muchos elementos. El SDRC o síndrome doloroso regional complejo se define como un fenómeno clínico. La fisiopatología específica de este trastorno aún debe ser dilucidada, pero las neurociencias nos brindan mucha esperanza para alcanzar este propósito. En este síndrome probablemente estén involucrados múltiples mecanismos y múltiples niveles en la transmisión del dolor y de sistemas de modulación del dolor, esto hace que podamos trazar un número diferente de estrategias de tratamiento con el arsenal terapéutico que está a nuestra disposición.

Las características clínicas, asociadas con el SDRC, sólo para revisarlas brevemente son: dolor neuropático, regulación anormal del flujo sanguíneo y de la sudoración; cambios tróficos de la piel y de sus apéndices; y trastornos de los movimientos activos y pasivos que han sido descritos por el Dr. Schwartzman.

En la población pediátrica también hay características epidemiológicas únicas. La epidemiología del SDRC, al igual que la de otros síndromes dolorosos en niños, infortunadamente no está bien documentada. Deseo llamar la atención hacia un trabajo realizado por el Dr. Robert Wilder, quien labora en Mayo Clinic, en el que reportó mas de 395 casos que se habían descrito en la literatura hasta1996:

En el Hospital Pediátrico de Boston recibimos pacientes referidos, alrededor de dos pacientes con menos de 18 años de edad por semana, con las características clínicas del SDRC, generalmente los pacientes que nos envían no han respondido al tratamiento convencional. Lo que diferencia a la forma infantil es que resulta muy raro verla antes de los 6 años de edad. La edad más común de inicio es entre los 10 y 12 (diez y doce) años, y continúa en los adolescentes jóvenes.

En la población pediátrica, contrariamente a los adultos, por lo general, la extremidad inferior se afecta más que la superior. De hecho, en nuestra serie de casos en la institución, vemos un promedio de 6 a 8 sobre 1 (promedio de seis a ocho sobre uno) de afectación de la extremidad inferior sobre la superior. Las hembras se afectan 6 (seis) veces más a menudo que los varones. Los síntomas y signos se trasladan de una extremidad a otra, y frecuentemente en la población pediátrica, estos episodios de dolor asociados con otros cambios fisiológicos en las características clínicas que definen esta entidad son recurrentes. Con cada recaída, luego de la presentación original, la presentación usualmente es mucho menos severa y más breve y se trata con mayor facilidad utilizando otras estrategias de tratamiento.

Las remisiones en la población pediátrica se alcanzan más rápidamente y son más consistentes usando tratamiento físico, con intervenciones de medicina conductual, cognoscitiva y el tratamiento con medicina conductual, y en ocasiones la adición del estimulador transcutáneo de los nervios. Y en la población pediátrica, por suerte, el pronóstico es mucho más favorable, independientemente de la duración de los signos y los síntomas. Por ello, a pesar de que los pacientes pediátricos pueden tener un mayor período global con este diagnóstico, la extensión del trastorno es a menudo menor que el que tienen los adultos. Su enfermedad es menos severa y se trata más fácilmente.

Ahora, hablando sobre los opiáceos. Nosotros hacemos uso muy fácilmente de los opiáceos en la población pediátrica, para el dolor somático y en el dolor producido por cáncer y tenemos que individualizar, igual que se hace en la población adulta, su uso en casos con dolor no maligno. Como ya ha dicho el Dr. Kiefer, la información que poseemos sobre las investigaciones acerca del uso de opiáceos en el dolor no maligno es muy limitada en general, y aún lo es más en la población pediátrica. Hay muchos reportes anecdóticos y mucha experiencia en el uso de opiáceos con administración intraespinal. Para el uso efectivo de opiáceos, algunos ejemplos en pacientes con SDRC incluyen: cuando se usa la dosis de opiáceos en el momento de la terapia física, pues se sabe que la terapia física es aún la regla de oro del tratamiento de estos pacientes; y cuando usamos cursos breves de opiáceos de liberación sostenida seguidos por un descenso gradual si se desarrolla dolor severo en la población pediátrica.

El papel de los opiáceos en el SDRC está algo restringido y en la población pediátrica, especialmente donde se necesita un enfoque abarcador y se toma una dirección orientada tanto hacia la familia como hacia el paciente, necesitamos utilizar opiáceos como parte del enfoque multidisciplinario para el manejo del dolor.

En términos farmacológicos, la farmacología de los opiáceos en niños es muy similar a la de los adultos, así como los efectos secundarios descritos por el Dr. Kiefer. La farmacología es similar para pacientes pediátricos que fueron niños a término a partir de los 3 (tres) a 6 (seis) meses. De modo que, nuestra única preocupación al ajustar la farmacología de los opiáceos es con respecto al niño prematuro en el primer año de vida y en el recién nacido.

Me gustaría ahora decir que los opiáceos no son el tratamiento primario de elección para el dolor pediátrico neuropático crónico. El Dr. Keifer y el Dr. Kirkpatrick han enfatizado de modo apropiado que los antagonistas de los receptores NMDA son un área importante de investigación y de ensayo clínico. En la población pediátrica utilizamos también estos tratamientos con no-opiáceos, entre los que se incluyen algunos elementos como son los bloqueadores de los canales iónicos; otra área muy importante de investigación incluye los bloqueadores de los canales de sodio entre ellos los agentes anti-epilépticos Trileptal, Neurontin; y los agentes bloqueadores de los canales de calcio tipo-N, entre los que se incluye también el Neurontín así como los bloqueadores de los receptores de NMDA que primariamente son antagonistas del glutamato, como la ketamina y el dextrometorfan.

Existen algunos trabajos dirigidos al estudio de agonistas específicos de los receptores de opiáceos, pero aún es muy temprano para llegar a una conclusión. Viendo a estos receptores… como hizo el Dr. Savage, el presentó los receptores en términos de agentes receptores kappa versus mu. La clonidina, como adyuvante alfa-2-adrenérgico para el tratamiento del dolor, se usa a menudo en combinación con opiáceos por vía intraespinal y también por vía oral, esta permite utilizar mucho menos opiáceos obteniendo así menos efectos secundarios. Los antagonistas de los mediadores inflamatorios, los elementos que antagonizan las citoquinas como es el factor alfa anti-necrosis tumoral, que se está utilizando en los estados inflamatorios de los adultos, pudieran ser una promesa en el tratamiento de la inflamación neurogénica del SDRC.

Me gustaría presentarles ahora una investigación realizada por el Dr. Berde y por el Dr. Wilder, en 1992, sobre la infusión espinal de opiáceos y de anestesia local. Este estudio en particular sobre el que quiero hablar, se realizó en 1992 en infusiones combinadas, vía lumbar epidural, quiero recordarlo pues nuestra población fundamentalmente tiene afectada las extremidades inferiores, o por catéteres paravertebrales, en un grupo de pacientes con dolor persistente a pesar de haber recibido un tratamiento ambulatorio físico muy intenso y tratamiento cognoscitivo y de conducta. Durante este estudio, un subgrupo mostró un fenómeno muy interesante que evidencia de nuevo que existe un sustrato neural único en los pacientes pediátricos en oposición a los adultos, al menos por lo reportado. Pero hubo una marcada tendencia de desplazamiento hacia la derecha en las curvas dosis-respuesta de los anestésicos epidural y local espinal. Hubo algunos pacientes que necesitaron dosis muy elevadas de anestésicos locales para lograr aliviar el dolor, o, en un nivel en el que debiera esperarse un bloqueo espinal total, ellos sólo alcanzaban un poco de alivio del dolor. Y esta fue una observación muy interesante y algo que hemos continuado explorando en los pacientes pediátricos.

Un subgrupo reportó dolor a pesar de lograr un bloqueo sensorial, motor y simpático completo, lo que llevó a nuestros colegas a sugerir un diagnóstico supratentorial, esto en parte pudiera ser cierto, pero el dolor es un sistema muy distribuido, y hay aspectos supratentoriales del dolor que crean una percepción real del dolor y, ciertamente los estudios funcionales de RMN recientemente han demostrado esto. De modo que el bloqueo simpático global, en oposición a lo que señala la literatura para los adultos, parece ser menos útil en el SDRC pediátrico, en parte debido a algunos de estos fenómenos; pero hay un subgrupo de pacientes que aún ponemos en este régimen de tratamiento que se beneficia con la analgesia espinal, ésta es más que un trampolín para incrementar su participación en la rehabilitación funcional, la terapia física y las terapias cognoscitivas/de conducta.

El tratamiento de rehabilitación, al igual que en los adultos, sigue siendo el de mayor importancia. Hubo un estudio del Children's Hospital publicado en el Journal of Pediatrics en el año 2002, que analizó el uso de la rehabilitación en esta población. Terapia física una vez a la semana versus tres veces a la semana, con terapia de conducta, una vez por semana por un período de seis semanas. Y este fue el resultado de la comparación. 28 (veintiocho) pacientes terminaron el protocolo y las medidas que se tomaron para evaluar la eficacia fueron: una puntuación del dolor; marcha; subir escaleras; encuestas psíquicas; exámenes autonómicos regionales y sistémicos; y pruebas cuantitativas sensoriales que evaluaban las funciones de las pequeñas fibras.

Y en los resultados de ambos grupos, tanto la terapia física una vez a la semana como la terapia física tres veces a la semana mostraron más del 50% (cincuenta por ciento) de mejoría en su análogo visual de puntuación del dolor. Hubo mejoras en la marcha y en el ascenso de escaleras, y la mayoría de los pacientes dejaron sus aditamentos de ayuda por 6 (seis) semanas, lo que constituye una excelente respuesta a la terapia de rehabilitación.

Por tanto, en la población pediátrica, aún mantenemos el dogma de que los objetivos del tratamiento primario son evitar la atrofia y restablecer la función, elementos que los pacientes realmente necesitan para poder realizar la rehabilitación funcional por sobre todas las cosas, y las intervenciones analgésicas, las inyecciones intraespinales de medicamentos e incluso el bloqueo de los nervios que se usa poco en nuestra población, en realidad son solo adyuvantes para que los pacientes puedan participar activamente en el programa de rehabilitación funcional, en la mejor forma que puedan hacerlo.

Y así, al tener esta discusión con los pacientes, al reunirnos de forma ambulatoria en la clínica, usualmente nos sentamos y le brindamos información a la familia y le tratamos de explicar los diferentes elementos del dolor neuropático, le explicamos que éste no es un dolor protector, y que al ser un dolor de este tipo ello no significa que deban detener su actividad funcional. Es por esto que le brindamos información a los pacientes y a sus padres acerca del dolor neuropático, y les decimos que el dolor ordinario es algo que se siente cuando los nervios normales envían mensajes desde los tejidos corporales inflamados o dañados; y que este dolor nervioso es causado en realidad por mensajes anormales enviados por los nervios, aún después de la cicatrización del tejido.

Explicamos los aspectos de la elasticidad del sistema nervioso. Validamos el dolor del paciente como real, pero que la información finalmente recibida al área más externa, la corteza, es falsa; esas personas con dolor de los nervios no están locos, pero aún así la terapia de comportamiento cognoscitivo es parte intrínseca de la rehabilitación funcional; y este tratamiento del dolor de los nervios comprende el trabajo a través del dolor y de la reprogramación de los nervios para que envíen los mensajes apropiados.

En ocasiones este es un mensaje difícil, pero siempre le recalcamos a la población pediátrica que el pronóstico del síndrome doloroso regional crónico generalmente es bueno. Y que esperamos que el tratamiento con opiáceos, cuando se utiliza de forma apropiada en esta población, es una ayuda de corta duración, como lo son otros tratamientos para la mayoría de los niños que tienen este síndrome de dolor neuropático. Gracias

Clic para las referencias del Dra. LeBel's



Dr. Kirkpatrick:
Dra. LeBel, muchas gracias. Pienso que ud., en realidad, nos ha ayudado a poner el tema del dolor crónico en una perspectiva muchísimo más amplia, pues podemos ahora mirar hacia múltiples modalidades en el manejo de estos pacientes.

Tenemos la suerte de tener hoy con nosotros en un sitio remoto, en la Universidad John Hopkins, a la Dra. Sabine Kost-Byerly. La Dra. Kost-Byerly probablemente ha atendido lo peor de lo peor en niños que tienen síndromes de dolor crónico, en particular en pacientes con distrofia simpático refleja.

Y le he pedido a ella que se una a nosotros hoy porque pienso que en realidad queremos estar seguros de haber explorado todas las opciones potenciales de tratamiento, y que hemos buscado dónde encajan los opiáceos…en la escena global. Y pienso que si llegamos a entender a los niños, que son el reto mayor, con todos los problemas que ellos tienen desde el punto de vista emocional y todo lo demás, pienso que los adultos constituyen entonces un pedazo de pan comido. ¿Dra. Kost-Byerly?

Dra. Kost-Byerly:
¡Si! En primer lugar deseo agradecerle por darme la maravillosa oportunidad de participar en este simposio. Pienso que es una nueva y excitante herramienta y creo que es algo que debiera explorarse aún más en el futuro.

Escuché atentamente la presentación de la Dra. LeBel y estoy de acuerdo con ella en su mayor parte. Creo que los pacientes que he atendido en Boston son similares a los que hemos visto aquí. Este es un Centro de Atención Médica Terciario, de modo que la mayoría de los pacientes que debo atender en la clínica o los casos ingresados son bastante complejos y puede que no hayan respondido al tratamiento en otros sitios.

Nosotros usamos un método multidisciplinario para el tratamiento de la DSR. Las medidas primarias son como dijo la Dra. LeBel, la terapia física, la intervención de conducta; y ellas producen una mejoría en la mayoría de los pacientes. Nosotros utilizamos opiáceos como adyuvantes en el tratamiento, pero no como la primera intervención farmacológica, sino usualmente como la tercera, cuarta o quinta.

Veo que esencialmente hay tres formas para el tratamiento con opiáceos. El que probablemente usamos con mayor frecuencia y de forma intermitente es para facilitar la terapia física, o para tratar el incremento agudo del dolor producido por las actividades que se realizan a lo largo del día. Usamos, en una población determinada de pacientes, opiáceos de acción prolongada durante la noche si el paciente refiere que tiene dificultad para dormir debido al dolor. Esto no como un somnífero, pero en realidad es un mal inicio del sueño, o es malo… si se despiertan en el medio de la noche a causa del dolor; y los tratamos con opiáceos de larga duración para ver si esto los mejora.

Finalmente, está el tratamiento a lo largo del día. Este lo imponemos, realmente, en un pequeño grupo de pacientes. En esta población, el objetivo es alcanzar un incremento en la actividad funcional y en la calidad de vida. Para un niño eso significa que sea capaz de volver a la escuela; participar en sus actividades con un grupo de amigos; este debe ser el objetivo. Cuando se usan opiáceos a lo largo del día, entonces el tratamiento debe ser reevaluado a intervalos regulares, y luego cada algunos meses para verificar si existe aún la necesidad del tratamiento y el efecto que el mismo alcanza. Como ya mencioné este es un pequeño subgrupo.

En los pacientes ingresados, no es extraño, porque muchos de ellos tienen dolor severo, que se resistan a participar en los programas de terapia física. Por tanto, no es raro que utilicemos una infusión periespinal, con un catéter epidural lumbar con anestésico local y opiáceos y que tratemos de aliviar algunos de los miedos de este paciente de modo que participen en la terapia física más fácilmente y que estén más preparados para hacerlo.

Hay un aspecto que no ha sido mencionado hasta ahora, y que pienso es de importancia en la población pediátrica. Soy un poco cautelosa al indicar un tratamiento prolongado con opiáceos en niños adolescentes, y no necesariamente debido al desarrollo de tolerancia o al desarrollo de adicción, las que pienso son bastante raras; sino lo que me preocupa en esta población son los efectos a largo plazo de los opiáceos en un cuerpo en desarrollo. El tratamiento con opiáceos, como dijo el Dr. Keifer de Alemania, puede producir efectos endocrinos anormales y puede generar un hipogonadismo, y generar bajos niveles de testosterona y estrógenos. Y, en realidad no sabemos el significado que esto pudiera tener para un adolescente, en un niño que está atravesando por la pubertad. Así que, el riesgo de osteoporosis o los cambios en el estado de ánimo, o cómo esto influirá en el sistema inmunológico… aún hay muchas preguntas, de modo que se debe ser muy cauteloso a la hora de suministrar opiáceos por tiempo prolongado en un adolescente.

Esto es lo que tengo que añadir a esta discusión en este momento.

Dr. Kirkpatrick:
Dra. Kost-Byerly, muchas gracias. Se que no hay nada como la experiencia a la hora de navegar a través de todo los tipos de modalidades de tratamiento que tenemos disponibles, especialmente en niños. En este momento, me gustaría pedirle que se mantuviera en línea. ...Dra. LeBel, ¿está ahí?

Dra. LeBel:
¡Si!

Dr. Kirkpatrick:
Porque regresaré con ud. en unos segundos.



MENSAJES FINALES

Lo que deseo hacer ahora es continuar y tratar de reunir, comenzar a reunir, a construir, un "Mensaje Final".

Y lo que quiero hacer, en primer lugar, es hacer una especie de resumen. De hecho, yo estuve tomando algunas notas durante todo este tiempo y voy a presentarles el resultado, y luego y luego le voy a pedir a cada uno de los ponentes que añadan algo a lo dicho.

Primero, el tratamiento con opiáceos debe considerarse en cualquier persona que tenga dolor de moderado a severo. No existen evidencias de que existan características en un paciente determinado que produzca una resistencia total al efecto analgésico de los opiáceos. Pero, cada caso requiere que el médico evalúe los factores que pudieran influir, más temprano que tarde, sobre el tratamiento con opiáceos luego de que se hayan intentado otras modalidades de tratamiento. Hemos presenciado una bella discusión entre las Dras. LeBel y Kost-Byerly con el propósito de colocar a los opiáceos en el lugar apropiado en el contexto clínico.

Segundo 2 (dos). El tratamiento con opiáceos no es sencillo; y ud. dice eso (el Dr. Kirkpatrick le habla a la Dra. Martha Brown), no es sencillo, es muy difícil. ¿Qué se requiere realmente? Es necesario que comencemos con una evaluación exhaustiva del paciente, la que incluye observar los aspectos de adicción potencial, comportamiento aberrante y otras como parte de nuestra evaluación. Esto requiere un cierto conocimiento elemental de los efectos secundarios de los opiáceos, y debemos tener conocimiento sobre la medicina de la adicción, esto es importante. Debemos tener ciertas habilidades, cierta experiencia, de modo que podamos enfrentar a estos pacientes de la forma que sea más efectiva.

Se señaló la documentación, la importancia de la información... esto lo señaló la Dra. Savage; Dra. Brown, ud. señaló que esto era muy, pero muy importante… los convenios con los pacientes.

La comunicación es muy importante. Comunicarse con el paciente, la comunicación con el médico de atención primaria. Como expertos en dolor, dependemos de ellos para atender a estos pacientes. Tenemos que tener en cuenta sus preferencias, sus recursos y por tanto ¿cómo hacemos eso? Los educamos… ese es nuestro trabajo. Tenemos que hacerlo. Y por supuesto, el paciente no puede tomar una decisión informada sin ser informado acerca de algunos de los problemas potenciales de los que hemos hablado… como señaló la Dra. Kost-Byerly, y ¿qué acerca de los efectos a largo plazo sobre el eje hipofisario en niños? De modo que, todas estas cosas son de importancia.

Un tercer aspecto que debe destacarse es que, aunque no existe nadie que sea resistente, al tratamiento crónico con opiáceos, este tratamiento puede enmascarar problemas. Y hemos hablado en detalle sobre las siguientes cosas: efectos secundarios intolerables; efectos secundarios inmanejables; enfermedades adictivas. Hemos discutido la importancia de estar siempre alertas para identificar el problema potencial de la pseudo adicción.

Y también hablamos sobre el tema de que no todos los opiáceos son iguales: la metadona es realmente muy diferente a los otros opiáceos; el fentanil transdérmico: hay algunos pacientes donde la droga en parches de 400 mcg que se cambian cada 2 (dos) o 3 (tres) días ha sido una bendición, y que es necesaria para lograr que sean funcionales. De modo que, no todos son iguales y esto es algo, por supuesto, que el Dr. Keifer nos señaló.

La Dra. Savage desde Dartmouth llamó la atención sobre las ventajas potenciales de los opiáceos de efecto prolongado y sobre el hecho de que si se obtiene una acción de comienzo lento esta tiene menos riesgo de generar la demanda, esta danza con la medicina. Pero pienso en el aspecto que es quizás el más importante, hay muy pocas cosas que son absolutas pues cada paciente es un ente individual. Quizás un opiáceo de corta duración utilizado de forma crónica para un dolor crónico pudiera ser útil en algunos pacientes.

Ahora, pienso que lo que lo que realmente nuestra audiencia desea oír en el día de hoy, al menos esto es lo que yo desearía saber si estuviera sentado ahí es ¿Cómo usar los opiáceos, particularmente los opiáceos de duración prolongada? De modo que voy a enfatizar muy brevemente, lo que considero es básico, e invito a todos Uds. a que realicen algún comentario

Yo sugiero que quizás cuando se va a comenzar el tratamiento con un opiáceo de larga duración se debe incrementar la dosis hasta que se alcance un alivio adecuado del dolor, o hasta que se logren efectos secundarios intolerables o no manejables. Sugiero que se incremente la dosis en 25-100% cada dos a cuatro días. ¡No hay dosis máxima! No hay dosis máxima para estos medicamentos. Considero que éste es un concepto importante. La dosis debe incrementarse hasta que la toxicidad lo limite, o alguno de estos otros problemas relacionados con la adicción al medicamento que lo limitarían a prescribirlo.

Ahora me gustaría que nuestros oradores ofrecieran sus mensajes finales y me gustaría comenzar con el Dr. Kiefer. ¿Aún está con nosotros desde Alemania?

Dr. Kiefer:
Si. Aún estoy con Uds.

Dr. Kirkpatrick:
Por favor, dígame su mensaje final para esta conferencia.

Dr. Kiefer:
Bien. Mi mensaje final es que nadie debe "aguantar" el uso de opiáceos en un paciente que necesite tratamiento con opiáceos. Sin embargo, me gustaría enfatizar que es muy importante demostrar que el tratamiento con opiáceos produce beneficios obvios en un paciente determinado, o sea un alivio importante del dolor para el paciente. También me gustaría enfatizar que ni el médico ni el paciente deben temerle a los efectos secundarios adversos. Debemos señalar que el tratamiento con opiáceos debe ser monitoreado de cerca y que los médicos deben buscar los efectos secundarios y tratarlos de forma enérgica y sobre todo, precozmente.

Y nuestro último señalamiento es que los participantes en este simposio debieran sentirse estimulados en el propósito de suministrar suficientes evidencias para realizar estudios científicos que finalmente suministren alguna evidencia de calidad en el tratamiento de los opiáceos para el dolor neuropático y especialmente del CRPS. Gracias.

Dr. Kirkpatrick:
Dr. Kiefer, muchas gracias. ¿Dr. Butler?

Dr. Butler:
Si.

Dr. Kirkpatrick:
¡Bienvenido nuevamente!

Dr. Butler:
Gracias.

Dr. Kirkpatrick:
¿Fue a navegar mientras conversábamos, o escucho todo lo que hablamos?

Dr. Butler:
¡Oh, no, no! He escuchado la discusión, ha estado muy interesante.

Dr. Kirkpatrick:
Bien, bien. Bueno escuche, bríndenos su perspectiva, dénos su mensaje final, por favor.

Dr. Butler:
Bueno, pienso que si hacemos un análisis del uso de opiáceos en el síndrome doloroso regional, debemos pensar en dos usos. Uno es un uso agudo para facilitar el tratamiento, y éste, probablemente, es el mejor uso. El segundo uso el crónico, a largo plazo, cuando los tratamientos no han sido muy útiles. Yo soy algo más conservador que Uds. en el uso de opiáceos. Sus recomendaciones me suenan como las que se realizan para el dolor en pacientes con cáncer, y mi experiencia es que siempre nos han enviado a pacientes con altas dosis de opiáceos, y lo hemos tenido que manejar. Y muchos de estos pacientes, al desintoxicarse, estaban significativamente mejor de lo que estaban con dosis altas de opiáceos, de modo que hay que ser cuidadosos en cuán lejos se va con las dosis altas.

Otro pensamiento es que si uno se embarca en los opiáceos, especialmente en dosis elevadas de opiáceos en tratamientos prolongados, entonces ud. se casa con ese paciente, porque ningún otro médico lo aceptará. Por ello, se debe pensar no sólo en lo que pasará la próxima semana o el próximo mes, sino en los próximos cinco años. Por ello, se necesita tener un plan a corto plazo y también uno a largo plazo. Pero, ha sido una conferencia maravillosa, y he obtenido mucha y buena información de cada una de las presentaciones, agradezco por tenerme aquí con Uds.

Dr. Kirkpatrick:
Y Dr. Butler, gracias por permitirnos interrumpir sus vacaciones. Mientras ud. hablaba hubo algunos comentarios que resonaron fuertemente entre nuestros panelistas y en la audiencia, así que voy a pedirles que hablen algo...especialmente sobre lo que ud. dijo de casarse con los pacientes. Hubo diversos tipos de movimientos de cabeza aquí. Dra. Brown, ¿cuál es su mensaje final?

Dra. Brown:
Bien, creo que hay varios. Uno es obvio, comunicación. Pienso que tenemos que obtener una buena historia y ver el potencial adictivo, ya que a algunos de nuestros pacientes les irá bien con dosis elevadas de opiáceos y ellos no tienen ese potencial adictivo. Aquellos que lo tienen serán con los que realmente se casarán y los que incrementarán su dosis y al final, desdichadamente, algunos morirán por su uso y así siempre hay, de nuevo, que valorar los aspectos aquí, pienso que desde el punto de vista de la adicción. Ciertamente… le pido a todos mis pacientes que se están recuperando, si tienen dolor crónico, que me dejen conversar con sus médicos, los que le tratan el dolor, de modo que nos comuniquemos y hablemos sobre lo que está sucediendo y para conformar un plan, ya que no queremos causarle daño.

Dr. Kirkpatrick:
Espere un momento, Dr. Wilson, regreso con el Dra. Savage para continuar con este tema, y luego volveré con ud. para hacerle una o dos preguntas. ¿Dra. Savage?br>
Dra. Savage:
Si.

Dr. Kirkpatrick:
Ha oído algunos de estos comentarios; díganos, ¿qué piensa? ¿Qué desea decirle a la audiencia?

Dra. Savage:
Bien, les diré mi mensaje final y lo haré sobre los aspectos que me han pedido que trate, que tienen que ver con aspectos del abuso y de la adicción. De modo que mi mensaje final sería, primero, que tratemos al dolor asociado con el SDRC/DSR y a la adicción, ambas, como condiciones médicas, y que ambas tienen potencial para producir un considerable sufrimiento, y necesitamos atender muy de cerca a ambas condiciones. Es necesario que tratemos agresivamente al dolor y con mayor frecuencia, de forma interdisciplinaria, utilizando métodos cognoscitivos/de conducta, terapia física, quizás procedimientos que sean intervencionistas y una variedad de medicamentos. Pero cuando se usan opiáceos, tenemos que vigilar estrechamente el potencial o el riesgo de que se desarrolle la adicción; monitorear a los pacientes, no sólo a su dolor, sino a su nivel de funcionalidad, su estado de ánimo, su sueño; para estar seguros de que los medicamentos lo están ayudando y mejorando su calidad de vida; y para detectar precozmente el abuso o la adicción pues éstos son problemas que ponen en riesgo la vida de los pacientes, para poder detectarlos precozmente en caso de que existan. Si es necesario que continuemos con el tratamiento con opiáceos en alguien que ha desarrollado adicción, debemos trabajar conjuntamente con alguien que comprenda la enfermedad adictiva y trabajar juntos para ayudar al paciente a recibir el alivio del dolor que necesita y para monitorear su recuperación o ayudarlos a recuperarse.

Un breve comentario final. Concuerdo con su recomendación de incrementar la dosis de opiáceos de 25 a 100% si se incrementan agresivamente, si es apropiado un incremento agresivo, para la mayoría de los opiáceos, pero yo sería muy cauteloso en incrementar la metadona de igual manera. Necesitamos comenzar por lo bajo e ir muy pero muy lentamente. Toma de 7(siete) a 10 (diez) y en ocasiones aún hasta 14 (catorce) días para obtener un estado estable con metadona, o sea que es necesario realizar el incremento un poco más lentamente. Muchas gracias.

Dr. Kirkpatrick:
Gracias Dra. Savage. Dra. Wilson, ¿cuál es su mensaje final en el día de hoy?

Dra. Wilson:
Bien, el mensaje final, pienso que debe ser sobre lo que estamos haciendo. Más educación a todos los niveles. Pienso que la educación es de vital importancia ya que parte de la razón por la que prácticamente tenemos que casarnos con tantos pacientes es porque los médicos de asistencia no se sienten cómodos. Es decir, en parte es porque ellos no tienen un conocimiento apropiado de los opiáceos, y es correcto, ellos no deben estar haciendo cosas sobre las que no tienen una adecuada información y preparación para hacer. Pero pienso que es importante que les llegue el mensaje de que nosotros educamos a los médicos de la atención primaria con el fin de que trabajemos juntos, de esta manera nuestras clínicas no estarían llenas con tantos pacientes que nosotros hemos podido estabilizar, y todo lo que hacemos por estas personas es continuar indicándoles prescripciones cada 30 días a perpetuidad. Y entonces, si tenemos suficiente suerte de que los reciban nuevamente, entonces los médicos de la atención primaria no están educados en cuanto al uso de los opiáceos, y en poco tiempo los pacientes regresan a nosotros llenos de problemas.

Dr. Kirkpatrick:
Bien, bien. Bueno, parece que todo el mundo concuerda con esto también. Dra. LeBel?

Dra. LeBel:
Si.

Dr. Kirkpatrick:
Díganos lo que ud. considera desde su perspectiva, particularmente en lo que se refiere a la población pediátrica.

Dra. LeBel:
Bueno pienso que para los pediatras, como ya se ha señalado, esta es una población que tiene en general un pronóstico favorable, y por tanto, los opiáceos en este grupo se deben utilizar más con el concepto del uso agudo del Dr. Butler con el fin de facilitar la rehabilitación funcional tanto en pacientes ingresados como ambulatorios y deben usarse en general por períodos cortos y no de forma continua excepto en casos muy pero que muy raros. Deseo señalar que en pediatría, debido al favorable pronóstico, hemos tenido la oportunidad de proceder efectiva y precozmente, para forzar las estrategias de rehabilitación, el tratamiento adecuado del dolor nos permite alcanzar este tipo de rehabilitación, y tener la oportunidad como médicos de evitarle a estos pacientes progresar hacia un estado de dolor crónico, lo cual es un encargo social importante. Quisiera señalar también la necesidad que existe de realizar investigaciones adicionales en todos los tipos de poblaciones, ancianos, niños y fundamentalmente en adultos con respecto al uso crónico de opiáceos y su uso agudo en el dolor neuropático.

Gracias por permitirme participar. Este simposio ha sido muy educativo para mí.

Dr. Kirkpatrick:
De nuevo, gracias Dra. LeBel. ¿Dra. Kost-Byerly?

Dra. Kost-Byerly:
Si, concuerdo con la Dra. LeBel. Pienso que aunque los opiáceos no son el tratamiento de primera línea para la DSR/SDRC en los niños, los mismos deben considerarse como parte del arsenal farmacológico dentro del manejo multidisciplinario. No puedo tampoco estar más de acuerdo con lo que dijo el Dr. Kiefer desde Alemania, Dr. LeBel, que es necesario investigar más. Particularmente pienso que se necesita investigar más en el subgrupo de pacientes pediátricos que no responden favorablemente al tratamiento físico más común o a las medidas de conducta. Pienso que es muy necesario de modo que podamos prevenir potencialmente años de sufrimiento en estos pacientes.

Deseo agradecerle la posibilidad de participar y creo que ha sido un simposio muy emocionante.

Dr. Kirkpatrick:
Bien, muchas gracias Dra. Kost-Byerly, por haber tenido el privilegio de tenerla hoy con nosotros.



PREGUNTAS & RESPUESTAS

Dr. Kirkpatrick:
Ahora, quiero que todos se queden ahí, tomaré algunos de estos faxes, algunas de las preguntas y, caramba, hay algunas preguntas difíciles aquí. De manera que voy a pedirles que participen de nuevo. Los que están en sitios distantes y vamos a ver quién es el que más coraje tiene. Esta pregunta se hace una y otra vez, de modo que ¿están listos para esta gran pregunta? Aquí está.

Ud. tiene pacientes con los que tiene un acuerdo, ellos lo rompen. Tienen dolor crónico, están sufriendo. En ocasiones puede que estén agonizando de dolor. Han participado en programas de rehabilitación, un programa de recuperación y han tenido recaídas… ven la pregunta, ¿qué hacer? ¿qué hacer? Ahora, por favor no levanten las manos todos a la vez.

Vayamos a los lugares lejanos primero. Alguno de los que está en un sitio remoto bien aquí en Estados Unidos o en el exterior, ¿alguno de Uds. quisiera responder a esta pregunta?

Dr. Butler:
Puedo hacerlo yo.

Dr. Kirkpatrick:
Gracias.br>
Dr. Butler:
Habla el Dr. Butler. Yo he tenido varios pacientes de este tipo y yo me siento con ellos, les hablo muy francamente y les explico cuál es el problema. Les digo pienso que están abusando del medicamento y que no estoy seguro de que estén obteniendo ninguna ayuda al usarlos. Y les digo que si incumplen con el convenio una vez más, tendremos que conversar; si esto sucede una segunda vez los alerto, entonces hay dos opciones. Una es que puede regresar al programa de tratamiento con drogas. La segunda es que yo mismo le haga la detoxificación o que tenga que encontrar otro médico para hacerlo, si quiere que continúe tomando estos medicamentos, porque bajo estas condiciones yo no puedo hacerlo. Yo no pienso que sean útiles y creo que el problema no es el dolor; es el abuso de las drogas el problema importante. Eso es lo que hago. Pero en ocasiones lo que necesitan estos pacientes es mucho amor.

Dr. Kirkpatrick:
Dr. Butler, de nuevo, ¿qué puede decirnos? Si pudiera mirar ahora a la audiencia vería a muchas personas moviendo la cabeza afirmativamente, de acuerdo con lo que ud. acaba de decir. ¿Alguien más quiere decir algo?

Dra. Savage:
Si yo quiero. Es la Dra. Savage.

Dr. Kirkpatrick:
Si, Dra. Savage.

Dra. Savage:
Esencialmente concuerdo con todo lo que ud. dijo. Aunque me gustaría añadir, que las razones por las que las personas rompen los convenios son diversas. Debemos realizar una evaluación individual de cuál o cuáles han sido las razones para romper el convenio, y cuáles fueron los hechos, quiero decir qué fue lo que realmente ocurrió. Si la persona tiene una recaída en la adicción y posee un trastorno adictivo activo, probablemente no sea seguro usar opiáceos, y es necesario que lo ayudemos a volver a la etapa de recuperación, y ser agresivos en ésto y una vez recuperados tener una organización altamente estructurada en la nueva prescripción de opiáceos, si es lo que elegimos, en ocasiones lo que podemos hacer incluso es suministrarle al paciente el medicamento diariamente.

El objetivo fundamental es proteger al paciente, pero finalmente pensamos que debemos reconocer que no podemos ayudarlos a todos, y que hay aspectos de seguridad que se escapan a nuestro control. O sea, que necesitamos que las personas se salgan de los opiáceos, y yo no los enviaría a otra persona a menos que ellos escojan irse, pero para continuar realizando un seguimiento agresivo con métodos no opiáceos y para brindarles el apoyo que necesitan en la recuperación y para aliviar el dolor.

Dr. Kirkpatrick:
Si, le escucho bien Dra. Savage, nos dice que… ud. casi tiene que hacer… si quiere jugar en este juego; debe anticipar que algunos de estos pacientes van a tener recaídas, y es mejor tener un programa, es mejor tener un plan para ello. ¿Es eso lo que nos quiere decir?

Dra. Savage:
Si, y ese tratamiento del dolor, la promesa y ofrecimiento del tratamiento del dolor, tratamiento efectivo del dolor, en realidad puede ser un compromiso para ayudarlos en su recuperación.

Dr. Kirkpatrick:
Bien. Tenemos tiempo para una pregunta más. Tenemos muchas preguntas, pero considero que esta es una pregunta muy importante, de manera que vamos a contestarla.

La pregunta es: En los pacientes que desarrollan tolerancia a los efectos analgésicos de los opiáceos, ¿es éste un efecto permanente? Si posteriormente deciden independizarse de los opiáceos, ¿siguen con la tolerancia? ¿Existe alguna información científica, algo que nos ayude a entender este fenómeno?

Y también otra pregunta relacionada con la anterior: ¿Qué hay… qué hay… sabemos… que existen algunos individuos, o algunas características individuales en los que desarrollan la tolerancia a los opiáceos más rápidamente que otros? O sea tenemos una pregunta en dos partes. Vayamos por partes.

La pregunta es: ¿existe un cambio permanente en el organismo cuando se desarrolla tolerancia a los opiáceos, o existe posteriormente una recuperación de la sensibilidad a los efectos analgésicos? ¿Quién desea contestar esta pregunta?, ¿alguien en los sitios remotos o aquí en la Universidad del Sur de la Florida?

Dra. Kost-Byerly:
Yo puedo responderla; es la Dra. Byerly del Johns Hopkins.

Dr. Kirkpatrick:
Gracias Dra. Kost-Byerly.

Dra. Kost-Byerly:
Como especialista en dolor y anestesiólogo, puedo contestarle por mi experiencia, que cuando tenemos pacientes con trauma, u otros pacientes con altas dosis de opiáceos, que eventualmente regresan al quirófano, sus necesidades, si se les ha suspendido el medicamento por un período de tiempo, generalmente regresan a lo normal, de modo que tienen un requerimiento analgésico normal. Por supuesto, si aún están tomando altas dosis de opiáceos, esto debe considerarse y los pacientes entonces tienen, potencialmente, un requerimiento superior para la cirugía.

Dra. Savage:
Pienso desde el punto de vista de la medicina prospectiva, yo daría igual respuesta. Sabemos que muchas personas que se han desintoxicado, por el uso de opiáceos ilícitos, durante una estancia en la cárcel, que cuando regresan a la calle, tienen un riesgo mayor de sufrir una sobredosis ya que su tolerancia ha disminuido significativamente.

Dr. Kirkpatrick:
Gracias Dra. Savage. Esto no sólo es muy importante para los Especialistas en Dolor, sino para los anestesiólogos que tienen que suministrarle anestesia a estos pacientes. ¿Sabe alguien si hay ciertas personas que sean más propensas que otras a desarrollar tolerancia, bien en términos de, por ejemplo, edad o en términos de otros problemas médicos co-existentes, ellos desarrollan la tolerancia más fácilmente? Yo no conozco ninguno. ¿Alguno de Uds. tiene alguna información que quiera compartir con nosotros sobre esta pregunta?

Dr. Butler:
Yo no tengo ninguna información, pero........

Dr. Kirkpatrick:
Si estamos con ud. Dr. Butler. Le oímos.

Dr. Butler:
No tengo ninguna información, pero mi experiencia es que los pacientes en quienes tratamos cosas como la ansiedad son los que con mayor probabilidad desarrollan una rápida tolerancia. Si tienen un problema doloroso, y tienen una ansiedad concomitante que no ha sido apropiadamente dirigida, son los que tienden a que la dosis se eleve mucho más rápidamente.

Dr. Kirkpatrick:
Bueno, en realidad esto tiene sentido y pienso que algunos de nuestros panelistas aquí concuerdan con ud. en lo que respecta a su experiencia clínica, ellos ven lo mismo, seguro. De modo que, el dolor en cierto sentido, el tratamiento del dolor, es algo que protege en el desarrollo de la tolerancia a los medicamentos, ¿es eso lo que nos quiso decir?

Dra. Kost-Byerly:
Bueno, en pacientes, se que en pacientes que están siendo tratados, digamos, con infusiones de fentanil en la UCI, el desarrollo de tolerancia puede ser bastante rápido. Aunque más recientemente, esto concordaría con… pienso el Dra. Savage...creo que fue lo que el Dra. Savage dijo, mientras más rápido se eleven los niveles sanguíneos del analgésico, el nivel en el líquido cefalorraquídeo, puede lograrse un desarrollo mayor, y quizás un desarrollo más rápido de la tolerancia. Aunque estudios más recientes no han confirmado esto para el remifentanil, el cual es de acción aún más corta y cuya acción tiene un comienzo aún más rápido. De modo que pienso que pudiera depender del propio efecto analgésico que ejerce sobre el paciente.

Dr. Kirkpatrick:
Muchas gracias Dra. Kost-Byerly. Creo que ya estamos listos para terminar el simposio, pero antes de terminar, quisiera agradecer a la facultades de todo el mundo. Deseo agradecer al equipo de la Universidad del Sur de la Florida, pues han tenido que desplegar un tremendo esfuerzo para que este evento se realizara en tiempo real y de forma interactiva. Y por ultimo, pero no menos importante, deseo agradecerle a la audiencia por participar en el simposio. Esperamos que todos hayan obtenido de esta experiencia tanto como hemos logrado nosotros.

Muchas gracias.



REFERENCIAS


Referencias del Dr. Kiefer:

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